错配建立（MMR）颓势可导致结构性错配建立颓势（CMMRD）空洞征和林奇空洞征（LS）。这两种遗传性疾病与多种肿瘤类型联系，其中包括各式脑肿瘤。时常，与林奇空洞征联系的肿瘤在成东说念主中更为常见，在儿童中很少发生。在CMMRD空洞征和1型神经纤维瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征较为相似，这频频给CMMRD空洞征的会诊带来艰苦。

酌量者在两年时辰内（2021年6月至2023年6月），从香港大学深圳病院（4例）和香港儿童病院（1例）说明了5例捎带错配建立（MMR）基因胚系突变且患有肿瘤的患者。酌量者回顾了这些患者的临床特征，并与文件中的详备形容进行了对比。在4例患有CMMRD空洞征的患者中，2例患有髓母细胞瘤，1例患有初级胶质瘤，1例患有韧带样纤维瘤病。独一1例LS患者在10岁时被会诊出患有髓母细胞瘤。就CMMRD空洞征患者的基因突变情况而言，2例存在MSH6基因突变（其中1例为更生突变），1例患者存在MLH1基因突变，另1例患者未检测到已知的基因突变。LS患者存在MSH2基因突变。4例CMMRD空洞征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有恶性肿瘤家眷史。现在，导致CMMRD空洞征和LS的MMR基因更生突变的发源和机制仍不解确。在本酌量中，4例CMMRD空洞征患者自降生起就有CALMs，但在肿瘤发生前未进行进一步随访或临床监测。酌量者总结了几种CALM联系遗传空洞征，并持重强调了它们在临床特征方面的互异。这有助于永诀不同类型的CALM联系遗传性空洞征，有助于减少会诊延误。

伸开剩余90%

迥殊半数的CMMRD空洞征和LS患者并无癌症家眷史；因此，即便家眷史呈阴性，也不成抹杀罹患CMMRD空洞征和LS的可能性。当更生儿出现牛奶咖啡斑（这是遗传性空洞征的典型特征）时，更好的会诊设施是进行基因检测，以便尽早抹杀联系风险。是以，诳骗胚系基因检测，并齐集临床表型不雅察，关于确诊由MMR基因突变激发的癌症易理性空洞征至关热切。

将胚系基因检测与癌症中的检测指征相齐集，大致提升由MMR基因突变导致的癌症易理性空洞征的会诊准确性； 牛奶咖啡斑的步地特征十分热切，它能让咱们警惕不同的遗传性癌症空洞征，比如结构性MMR颓势空洞征和1型神经纤维瘤病，这两种病症可能彼此相似； 通过胚系突变谱识别特定的遗传性癌症空洞征，不错匡助咱们通过胚系基因检测来笃定患者的癌症易理性，从而作念出临床决策； 癌症易理性影响患者过头家庭成员。对特定胚系突变的相识可能有助于个体化监测、早期会诊致使接受防御步调来防御癌症的发生。

酌量布景

CMMRD空洞征和LS均为遗传性癌症空洞征，由MMR基因的胚系突变所致。这两种病症在基因突变、遗传模式、癌症易理性、肿瘤谱及良性发挥等诸多方面存在互异，但非典型病例存在相似之处。与CMMRD空洞征联系的恶性肿瘤时常在儿童期出现。脑瘤，尤其是神经胶质瘤较为常见；不外，其他脑瘤，如髓母细胞瘤则较为荒原。患有LS的个体时常在40岁之前不会患癌。LS的标记性肿瘤部分取决于潜在突变及性别，在儿童期发病极为荒原。

病例展示

本综述共纳入了5例捎带MMR胚系突变且患有肿瘤的患者。这5例患者中，2例为女性，3例为男性。2021年6月至2023年6月工夫，4例患者在香港大学深圳病院确诊，1例在香港儿童病院确诊。表1从确诊年纪、初度患肿瘤年纪、肿瘤类型、相应基因突变、临床表型及家眷史等方面，总结了这5例患者的主要临床特征。CMMRD空洞征患者的平均年纪为6岁（范畴为2至11.75岁）。通盘患者自降生起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者初度出现肿瘤的平均年纪为4.77岁（范畴为1个月至10.75岁），其中3例（75%）患者在10岁前出现肿瘤。但是，CMMRD空洞征导致的遗传易理性会诊平均年纪为5.38岁（范畴为2个月至11.58岁），往往要比及肿瘤出现后才得以确诊。1例无CALMs的LS患者初度出现肿瘤时10岁，确诊LS时13岁。在4例CMMRD空洞征患者中，3例患有脑瘤，其中2例为髓母细胞瘤（1例在初度确诊肿瘤1年后出现骨软骨瘤，另1例患有初级别恶性胶质瘤[多形性黄色星形细胞瘤（PXA）样]），1例患有手腕部韧带样纤维瘤病，同期还患有肺动脉褊狭和一度房室传导攻击。该例LS患者并发髓母细胞瘤。

表1

在基因突变方面，CMMRD空洞征患者中，2例存在MSH6突变（其中1例为更生突变），1例存在MLH1突变，还有1例未进行检测。LS患者存在MSH2突变。4例CMMRD空洞征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其恶性肿瘤家眷史呈阳性。在LS患者家眷的往时四代东说念主中，有12例患恶性肿瘤，共不雅察到七种不同类型的肿瘤。其中结直肠癌3例、鼻咽癌3例、脑瘤3例（包括1例成东说念主大脑肿瘤、1例年青成东说念主胶质瘤和1例儿童髓母细胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。

讨 论

MMR基因胚系突变可能激发多种遗传性癌症空洞征，包括CMMRD空洞征、LS以过头他病症。现在已知有四种与临床联系的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD空洞征由双等位基因致病性胚系突变所致，以常染色体隐性神志遗传；而LS是一种由单等位基因胚系突变引起的常染色体显性疾病。在CMMRD空洞征家眷中，PMS2突变的发生率迥殊60%，MSH6突变发生率为20 - 30%，MLH1和MSH2突变发生率为10 - 20%。相悖，LS突变的散布情况则相悖，MLH1变异占40%，MSH2变异占30%，MSH6变异占20%，PMS2变异占10%。在绝大多量情况下，CMMRD空洞征从父母遗传而来，MMR基因的更生变异较为荒原。

本酌量的病例1患有由MSH6基因更生致病性突变导致的CMMRD空洞征，这种情况并不常见。在往时几年中，固然对更生突变伸开了普通酌量，但关于CMMRD空洞征中MMR基因更生突变的发源和发病机制，咱们所知甚少。由于MMR基因可能存在嵌合突变，CMMRD空洞征是一种复杂的遗传性癌症空洞征。应进一步开展酌量，以笃定该患者的母亲是否因MSH6基因的组织嵌合突变而捎带MMR致病性突变。

不同的突变基因往往与不同的肿瘤联系。初度患肿瘤的年纪也有所不同。在CMMRD空洞征患者中，平均而言，捎带PMS2突变的患者初度患肿瘤的年纪为10岁，捎带MSH6突变的患者为7.5岁，捎带MLH1/MSH2突变的患者为8岁。与捎带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者比较，捎带PMS2突变的患者患脑瘤、结直肠癌和子宫内膜癌的几率更高，而患血液系统恶性肿瘤的几率则低于捎带MSH6、MLH1和MSH2突变的患者。关于患有LS的个体，结直肠癌和子宫内膜癌较为常见，尤其是捎带MSH2和MLH1突变的患者。

CMMRD空洞征是一种儿童期癌症易感空洞征，初度肿瘤发病时常在生命的第一个十年。平均发病年纪为7.5岁（范畴为0.4 - 39岁），但它也有外显率较低的表型，具有这种表型的患者可能直到40岁才患癌。CMMRD空洞征患者在儿童期最常见的肿瘤是脑瘤，其中神经胶质瘤是与CMMRD空洞征联系的最常见脑瘤类型。其他脑瘤，如髓母细胞瘤，仅有偶尔报说念，这些脑瘤的临床特征、组织病理学发挥和分子遗传学特征仍有待明确。

与LS联系的肿瘤，如直肠癌，可发生在年青成年东说念主及成年患者身上。LS是一种成年期癌症易感空洞征，初度患癌时常在40 - 50岁之间。LS联系肿瘤谱很广，常见类型是发生在不同部位的癌，如结肠、直肠、子宫、小肠、输尿管、肾盂、胆说念、胃和膀胱。患有LS的儿童中，血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、脑瘤和胃肠说念肿瘤较为常见。原发性脑瘤是LS的荒原特征，计划终身发病风险为1% - 6%。关于LS患者而言，在儿童期或后生期被会诊出患有髓母细胞瘤的情况更为荒原（表2）。在本酌量中，病例3在10岁时被会诊为髓母细胞瘤，是现在报说念的少许数病例之一。病例4被会诊为多形性黄色星形细胞瘤（PXA），病例5被会诊为右手腕韧带样纤维瘤病，这两种情况在CMMRD空洞征中王人极为荒原。需要更多酌量来证实这些肿瘤与MMR基因突变之间的联系。

表2

患有CMMRD空洞征的患者在一世中可能罹患不啻一种肿瘤。近期酌量标明，18岁时的蓄积患癌率达90%。病例1在确诊髓母细胞瘤1年后出现骨软骨瘤。尽管骨软骨瘤属于非恶性肿瘤，但在相对较短时辰内出现第二种肿瘤，临床医师也应赐与爱重，这凸显了对CMMRD空洞征患者进行肿瘤监测的热切性。Tabori等东说念主保举以下CMMRD监测有野心：自降生起每6个月进行一次血惯例查验；1岁起每6个月进行一次腹部超声查验；确诊后每6个月进行一次临床查验和脑部磁共振成像（MRI）；6岁起每年进行一次全身MRI和回结肠镜查验；8岁起每年进行一次食管胃十二指肠镜查验（EGD）；20岁起每年进行妇科查验、经阴说念超声查验、子宫内膜吸取活检、尿细胞学查验及试纸检测。Stoffel等东说念主刻薄，患有LS的患者应每1 - 2年进行一次结肠镜查验；25 - 30岁起每年进行一次尿液分析；30 - 35岁起每1 - 2年进行一次子宫内膜活检；40岁起每3 - 5年进行一次EGD查验。

在本酌量中，4名CMMRD空洞征患者自降生起就有牛奶咖啡斑，但直到确诊肿瘤时，他们才被识别出患有遗传性空洞征。他们大多在10岁前出现首个肿瘤，CMMRD空洞征的平均会诊蔓延时辰为5.38年。1例韧带样纤维瘤患者因家眷癌症病史，在降生后2个月就得回会诊，并通过基因检测确诊。但是，在1名LS患者中，首个肿瘤在10岁时出现，由于家眷病史呈阳性，3年后通过基因检测确诊为LS，因此，该患者CMMRD空洞征的会诊蔓延了13年。

大多量CMMRD空洞征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同流程的色素千里着；但是，多量CMMRD空洞征患者在降生时并未被识别出来。骨子上，直到首个肿瘤出现他们才被发现患病。因此，提升临床医师对不同牛奶咖啡斑步地及遗传空洞征的鉴识会诊相识十分热切。

由于NF1是伴有CALMs的最常见疾病，且CMMRD空洞征患者的CALMs、腋窝雀斑和腹股沟绒毛样皮肤发挥与NF1相似，这些疾病的会诊很容易欺压。关于LS患者，首个肿瘤时常在成年期出现，且患者很少有良性皮肤发挥，这频频导致会诊的永劫辰延误。莫得癌症家眷史也会导致会诊蔓延。CMMRD空洞征和LS均为肿瘤易感空洞征，但部分患者可能终身不患肿瘤。张等东说念主对1120名儿童和青少年进行了基因测序，发现58名患者存在肿瘤易感突变，其中35名（60%）无癌症家眷史。因此，要是先证者家眷中莫得其他肿瘤患者，时常不会琢磨进行胚系基因检测，会诊可能会蔓延到肿瘤发生。

此外，CMMRD空洞征并辞让易会诊。直到2021年，海外共鸣职责组的行家才初度制定了CMMRD空洞征的七条会诊圭表。在这七条会诊圭表中，四条可当作CMMRD空洞征的有劲把柄，三条为中等流程把柄。这些圭表由三个部分组成：（I）MMR胚系检测效果；（II）提拔查验；（III）临床发挥。鉴于基因检测可能无法提供灵验信息，提拔查验和临床发挥存助于确诊。提拔查验设施包括非肿瘤组织的免疫组化（IHC）、胚系微卫星不褂讪性（MSI）检测、甲基化试剂耐受性与体外MSI检测相齐集、体外建立考试，以及通过下一代测序（NGS）检测组织中低水平的MSI。在本酌量的病例4中，未进行胚系基因检测，但通过免疫组化检测到恶性肿瘤旁平素组织中MSH6卵白缺失。CMMRD空洞征的临床会诊可基于一级支属中多发性CALMs、胶质瘤和LS （MSH6致病性胚系突变）的临床发挥。

为了借助CALM的步地特征，毛糙对各式可能伴发肿瘤的遗传性空洞征进行鉴识会诊，酌量者总结了几种与CALM联系的常见遗传性空洞征，并对子系基因、肿瘤、CALM步地特征及发病率进行了对比（表3、图1）。CALM时常在降生时或婴儿早期出现。一身性CALM在普通东说念主群中较为常见，而多发性CALM则与多种遗传性空洞征联系。NF1是最为东说念主熟知的一种癌症易感空洞征，由NF1肿瘤箝制基因的功能缺失性突变所致。其特征是CALM，这些CALM色素均匀，范畴平滑，形似加利福尼亚海岸线轮廓。多发性CALM（≥6个，直径大于15毫米）提醒可能患有NF1。NF2的发病率远低于NF1，且很少与CALM联系。NF2中的CALM时常范畴明晰、扁平、有色素千里着，且往往是单个出现，不太显著。与NF1中的CALM不同，CMMRD空洞征中的CALM角落频频不公法或呈锯齿状，而且患者时常还伴有不同流程色素千里着的蒙古斑。

表3

图1

McCune - Albright空洞征是一种极为荒原的病症。该空洞征的典型三联征包括色素千里着性皮肤斑块，其步地学散布专有，范畴宽大且呈锯齿状，肖似缅因州的海岸线，而况这些斑块很少进步体魄中线。与NF1基因突变联系的Watson空洞征不异荒原。Watson空洞征中的CALMs与NF1中的CALMs特征相似，也可能出现神经纤维瘤。诸如肺动脉褊狭、才气发育渐渐及形体矮小等临床发挥，可能会提醒临床医师琢磨该空洞征。Bloom空洞征不异荒原，其皮肤病变的特色是显露于阳光下后出现皮疹，皮肤斑块情愫相较于周围区域或深或浅。LEOPARD空洞征，又称多发性雀斑样痣空洞征，是一种十分荒原的遗传性疾病。该空洞征最常见的特征是雀斑样痣，发挥为皮肤上弥散散布的多个圆形或卵形棕玄色雀斑。上述七种遗传性空洞征均有特定的基因变异，联系肿瘤也各有不同。将不同肿瘤、特定基因变异与CALMs的不同步地特征相齐集，更易于对遗传性空洞征作念出正确会诊。

CMMRD空洞征和LS分别被合计是儿童期和成年期易患癌症的空洞征。但是，这两种空洞征可能在各个年纪段出现，而况与多种癌症或其他良性发挥存关。良性色素千里着性皮肤病变可能会导致CMMRD空洞征与NF1相欺压。迥殊半数的遗传性空洞征患者可能莫得这些空洞征的家眷史，而且临床医师可能不了解与CMMRD空洞征联系的CALMs，这可能会导致遗传性空洞征的会诊蔓延或漏诊。与CMMRD空洞征联系的CALMs与其他遗传性空洞征（如NF1）的皮肤发挥存所不同。关于由MMR基因突变引起的癌症易感空洞征的会诊，空洞胚系基因检测、提拔查验和临床表型是很热切的。

参考文件：

Li CY开云体育(中国)官方网站, Liu AP, Mo S, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.

发布于：江苏省